（視頻制作：陳澤淳）
深圳新聞網(wǎng)2024年7月4日訊（記者 劉夢(mèng)婷 通訊員 劉冉冉）困擾全球醫學(xué)界的百年謎題被中國科學(xué)家揭開(kāi)！北京時(shí)間7月3日23時(shí)，《自然》雜志（Nature）刊登中山大學(xué)附屬第七醫院何裕隆、張常華教授團隊主導的科研成果《NBS1蛋白乳酸化修飾促進(jìn)DNA損傷修復引起腫瘤耐藥》（NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance）研究首次確認了一種DNA修復蛋白（NBS1）蛋白乳酸化修飾在腫瘤化療耐藥中的關(guān)鍵調控作用，并創(chuàng )新性地提出了通過(guò)靶向抑制NBS1蛋白的乳酸化修飾或調控乳酸代謝通路，以逆轉化療耐藥的全新方案。
研究成果刊發(fā)在Nature
這是全球腫瘤疾病研究的一項重大突破性成果，不僅揭示了腫瘤細胞如何抵抗化療產(chǎn)生耐藥性，還篩選出能阻斷腫瘤細胞耐藥性的靶向藥物，為腫瘤免疫治療、腫瘤放療、腫瘤復發(fā)等問(wèn)題研究開(kāi)辟了新視角，將造福數以千萬(wàn)計的腫瘤耐藥患者。
Nature是全球最權威的科學(xué)期刊之一，主要刊登科學(xué)研究的重大突破，涉及生命科學(xué)、物理科學(xué)、地球科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的前瞻性創(chuàng )新性論文。
張常華教授、尹東教授、Axel Behrens教授、何裕隆教授是論文的共同通訊作者，陳恒星博士、李贇博士、李華福博士是共同第一作者。
阻斷腫瘤細胞的耐藥機制
腫瘤放化療是治療癌癥的重要手段。在腫瘤放化療治療過(guò)程中，藥物不斷攻擊腫瘤細胞，導致腫瘤細胞DNA雙鏈發(fā)生斷裂。DNA徹底斷裂后，腫瘤細胞就會(huì )死亡。
但腫瘤細胞非常狡猾。它在受到化療藥物的攻擊時(shí)，不會(huì )乖乖死亡，而是迅速升級防御系統，修復斷裂的DNA。經(jīng)過(guò)屢次交手后，腫瘤細胞對化療藥物的敏感性逐漸下降，也就是醫生常說(shuō)的“產(chǎn)生了耐藥性”。一旦腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性，就像穿上了“復活甲”，化療藥物雖有心殺賊卻也無(wú)力回天。因此，腫瘤細胞的這種應變能力，使本就頑固的癌癥變得更難對付。
如何為化療耐藥患者尋回生機？何裕隆、張常華教授團隊通過(guò)大量實(shí)驗發(fā)現，在DNA修復和化療耐藥中“乳酸”起著(zhù)關(guān)鍵作用，相當于腫瘤細胞的“復活甲”，于是對其進(jìn)一步研究，最終首次篩選出一種能夠有效阻斷這種耐藥機制的靶向藥物。
腫瘤的耐藥機制一經(jīng)阻斷，化療藥物便能發(fā)揮作用，防止腫瘤細胞死灰復燃。這就是此項研究的核心要義。
研究過(guò)程
臨床痛點(diǎn)，點(diǎn)燃科研引擎
這次突破是中山大學(xué)附屬第七醫院建設從臨床研究中發(fā)現問(wèn)題、最終回到臨床應用中造?；颊叩膶?shí)踐，也是該院建設“源于臨床、服務(wù)臨床”的開(kāi)放式醫學(xué)科研大平臺的一個(gè)縮影。
作為一家研究型教學(xué)醫院，中山大學(xué)附屬第七醫院每天收治來(lái)自全國各地的疑難重癥患者不計其數。研究主導者何裕隆、張常華教授團隊長(cháng)期致力于胃癌外科的基礎與臨床研究，曾率先在國內開(kāi)展和推廣胃癌標準化、脈絡(luò )化、立體化淋巴結清掃及胃癌擴大淋巴結清掃，使進(jìn)展期胃癌患者根治術(shù)后5年生存率超過(guò)60％，治療效果達到國際先進(jìn)水平。
有一位年輕的胃癌晚期患者，去年從黑龍江佳木斯千里迢迢找到中山大學(xué)附屬第七醫院就診。此前，小伙子反反復復經(jīng)歷了多次化療，腫瘤細胞出現耐藥性，連續兩年復查都發(fā)現腹主動(dòng)脈旁淋巴結增大，未來(lái)似乎只剩下黑暗。小伙子的父親不認命，每天在各個(gè)學(xué)術(shù)網(wǎng)站搜索，在一篇論文中他看到“何裕隆教授團隊進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結清掃”后重新燃起希望。中山大學(xué)附屬第七醫院胃腸外科團隊經(jīng)過(guò)多學(xué)科聯(lián)合診療（MDT）討論和詳細評估后，何裕隆教授為小伙子實(shí)施了手術(shù)，清掃了包括病灶處的腹主動(dòng)脈旁淋巴結。手術(shù)非常成功！
這位小伙子是幸運的，但全國還有許多腫瘤患者在經(jīng)過(guò)艱難的放化療后依然未能重獲新生，這讓像何裕隆、張常華教授一樣有豐富臨床經(jīng)驗的醫生非常痛心。他們希望盡快找到阻斷機制，為耐藥患者獲得更好的生活質(zhì)量。
何裕隆、張常華教授團隊對此進(jìn)行了長(cháng)期研究。他們發(fā)現與化療敏感患者相比，化療耐藥患者的腫瘤組織中乳酸水平顯著(zhù)上升。2019年，一篇發(fā)表在《自然》上的論文吸引了團隊成員陳恒星博士的注意。那篇論文揭示了乳酸可以作為?；揎椀墓w，調控底物蛋白功能。
“既然乳酸是具有調節生理病理過(guò)程的代謝分子，那么，腫瘤細胞產(chǎn)生大量乳酸到底做什么？”陳恒星博士大膽猜測，“乳酸可能在腫瘤存活中發(fā)揮一定的作用?！?/p>
打破傳統，揭開(kāi)百年謎題
平常我們在劇烈運動(dòng)后，身體部位會(huì )酸痛，是因為正常細胞在無(wú)氧代謝下產(chǎn)生了乳酸。腫瘤細胞與正常細胞不同，它們無(wú)論在有氧還是無(wú)氧情況下，都通過(guò)糖酵解途徑代謝，并產(chǎn)生大量乳酸。
這就是腫瘤在代謝過(guò)程中的“瓦氏效應”（Warburg效應）。它最早由Otto Warburg于1923年提出，但百余年來(lái)科學(xué)家們對于一個(gè)問(wèn)題百思不得其解：如此聰明的腫瘤細胞，為什么會(huì )采用高消耗低產(chǎn)能的供能方式？
因此一直以來(lái)，臨床和科研領(lǐng)域的研究者雖常與乳酸打交道，但它僅作為一種“代謝廢物”，并未引起太多關(guān)注。2019年一篇《自然》雜志論文點(diǎn)醒了困頓中的研究。在不久后的討論會(huì )上，當陳恒星博士將文獻和想法提出來(lái)時(shí)，張常華教授“眼前一亮”。何裕隆、張常華教授立即組織嚴謹論證，并邀請中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院、英國癌癥研究所的專(zhuān)家對研究進(jìn)行指導。
耗時(shí)四年，跋涉無(wú)人之境
2020年，在廣東省消化系統腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗室、深圳市重點(diǎn)學(xué)科平臺，國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金，中國博士后科學(xué)基金，深圳市可持續發(fā)展項目、深圳市“三名工程”等基金支持下，聯(lián)合團隊正式啟動(dòng)相關(guān)研究。
在之后的4年里，何裕隆、張常華教授團隊聚焦乳酸這個(gè)“冷門(mén)”研究對象，對其相關(guān)的三大關(guān)鍵問(wèn)題展開(kāi)研究：“乳酸是否以乳酸化修飾的形式參與腫瘤進(jìn)展過(guò)程”“是否會(huì )在腫瘤化療耐藥過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其具體機制是什么”“能否通過(guò)干預乳酸化修飾逆轉化療耐藥”。圍繞以上問(wèn)題，團隊聯(lián)合蛋白組、代謝組和乳酸化修飾組等多組學(xué)技術(shù)開(kāi)展一系列的實(shí)驗論證。
“探索過(guò)程中最大的困難，是我們踩在無(wú)人之境?！标惡阈遣┦扛嬖V記者，由于本次研究的前瞻性，許多實(shí)驗都是第一次做，沒(méi)有參考范例，因此每天醒來(lái)都是迎接新的挑戰。他回憶稱(chēng)，為了進(jìn)一步揭示乳酸作用的分子機制，團隊通過(guò)反復摸索找到了化學(xué)交聯(lián)質(zhì)譜等實(shí)驗方法，一次又一次地把自己“逼”到墻角，淬煉出新。
連續突破，更早造?；颊?/strong>
歷時(shí)四年，研究取得了一系列重大突破性成果：
其一是揭秘了Warburg效應促進(jìn)腫瘤生長(cháng)、抵御外來(lái)?yè)p傷的作用。研究發(fā)現，腫瘤細胞通過(guò)糖酵解作用將葡萄糖轉化為乳酸。這種乳酸修飾“乳酸化”的過(guò)程，會(huì )增強腫瘤細胞DNA的損傷修復能力。因此，每當腫瘤細胞受到放化療損傷，它們都可以快速修復受損的DNA，從而降低放化療的效果，導致耐藥發(fā)生。
其二是發(fā)現了可應對Warburg效應的靶向藥物。團隊首次發(fā)現了一種能夠阻斷DNA損傷修復的靶向藥物，即司替戊醇。這種藥物能夠抑制乳酸的產(chǎn)生和乳酸化過(guò)程，從而破壞腫瘤細胞的DNA修復機制，使它們重新對放化療敏感。這一發(fā)現為臨床治療帶來(lái)了新的希望，有望轉化為有效的抗癌療法。
“100多年來(lái)，科學(xué)家們一直在討論Warburg效應之謎，但從未明確。我們這項研究揭開(kāi)了謎底，即腫瘤細胞通過(guò)產(chǎn)生乳酸，使蛋白質(zhì)進(jìn)行乳酸化修飾，從而迅速修復腫瘤細胞DNA斷裂的雙鏈，促進(jìn)自身修復和存活?！睆埑ＨA教授說(shuō)，“百年謎題終于找到了它的答案?！?/p>
另一個(gè)好消息是，研究發(fā)現的靶向藥物司替戊醇在臨床上的安全性已經(jīng)明確。以往它是治療兒童癲癇的常見(jiàn)藥，這次屬于“老藥新用”。研究人員可以直接從劑量、適應證和有效性進(jìn)行臨床試驗。
此外，由于研究還揭示了代謝與DNA修復之間的串聯(lián)是細胞存活的一種普遍機制，因此這項研究雖然是針對胃癌進(jìn)行，但分子機制適用于所有癌癥。團隊成員蔡楠博士認為，這項研究從臨床中發(fā)現問(wèn)題，并串聯(lián)起“臨床問(wèn)題－基礎研究－靶向藥物－老藥新用”的完整研究鏈條，將更易于進(jìn)入臨床轉化階段，使患者更早受益。
再啟新篇，進(jìn)入臨床研究
在科學(xué)的未知領(lǐng)域里摸索是一個(gè)漫長(cháng)且充滿(mǎn)挑戰的過(guò)程，也總有一些溫暖瞬間照亮前路。
在團隊發(fā)現乳酸在腫瘤細胞DNA修復中的作用機制后，其實(shí)已經(jīng)可以發(fā)表一篇相當有分量的學(xué)術(shù)論文了，但出于醫生始終對患者念念不忘的研究初衷，團隊在集體談?wù)摵笠恢聸Q定，繼續埋頭攻關(guān)，直到找出一種可以轉化的有效藥物，應用于臨床?；蛟S對于醫生來(lái)講，一切研究只有真正為患者帶來(lái)了健康，才能算有意義。
陳恒星博士對于這一幕記憶猶新：論文投稿后，其重要性和創(chuàng )新性得到審稿人高度認可，其中一位審稿人用了“amazing”（令人驚喜）一詞來(lái)評價(jià)。
更令人欣慰的是，截至記者發(fā)稿前，該團隊已正式啟動(dòng)臨床研究，并開(kāi)始招募對常規治療無(wú)效的危重腹膜轉移癌患者進(jìn)行前瞻性臨床試驗。相信用不了太久，這項成果就會(huì )轉化臨床應用，造福更多癌癥患者。
論文鏈接：https：／／www．nature．com／articles／s41586－024－07620－9